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Title:
β2整合素变构动力学模拟
Alternative Title: Allosteric dynamics of β2 integrins
Author: 张潇
Abstract: 整合素是由α、β亚基通过非共价相互作用构成的异源二聚体膜表达蛋白,可以介导细胞与细胞之间,细胞与胞外基质之间的粘附,实现细胞内外双向信号转导。其中表达在白细胞表面的β2整合素是α亚基头部含有I domain的整合素,在炎症级联反应过程中介导白细胞在血管内皮细胞上的粘附与迁移。本文首先围绕β2整合素结构与功能的关系,开展了以下两方面研究工作: α亚基I domain是β2整合素关键的结构域,一方面I domain是与外配体相互作用的直接结合位点,另一方面I domain可以作为内配体与β亚基相互作用,实现两亚基之间的构象传递。已有研究表明,β2不同亚家族成员虽然具有共同的β亚基与同源性非常高的α亚基,但是其功能却存在差异,主要体现在其激活动力学快慢以及与配体相互作用反应动力学方面,其结构原因部分源于不同成员I domain稳定性的差异。然而其稳定性差异的原因尚不清楚。基于此,本文采用分子动力学模拟手段,以αLβ2、αMβ2、αXβ2三个亚家族成员的I domain为对象,系统分析了导致其稳定性差异的原因,预测了起关键作用的氨基酸位点并进行了相应实验验证。结果表明:1)αL、αM与αX低亲和态(LA)I domain的稳定性依次增加。αLβ2 I domain有自发地向中间亲和态(IA)变构的趋势,而αMβ2和αXβ2 I domain则相对稳定。2)不同家族成员间I domain稳定性的差异源于其α7螺旋上下端的两对盐桥相互作用不同,三个家族成员的下盐桥相互作用大致相同,上盐桥相互作用大小为αLβ2<αMβ2<αXβ2。3)约束α7螺旋的盐桥相互作用破坏不会影响I domain的自发变构能力,但是会加速其力致变构过程。有关I domain变构对β2整合素激活和功能的模拟预测已通过流式细胞仪和流动腔实验得以验证。本部分工作阐释了β2整合素不同成员I domain稳定性差异的微观结构基础。 整合素在头部关闭的弯曲低亲和态构象、头部关闭的站立中间亲和态构象以及头部打开的站立高亲和态构象之间的变构是其实现生物学功能的基础。但是由于技术条件的限制,已有关于整合素的变构路径还处于假设阶段,而高分辨率的变构动力学过程尚不清楚。基于此,本文采用分子动力学模拟手段,以具有完整胞外结构域晶体结构的αXβ2为研究对象,以变构过程中头部站立、腿部分开以及内配体结合三个典型变构过程为考察重点,系统考察了含I domain整合素的最可几变构路径以及在此过程中起关键作用的氨基酸位点。结果表明:1)弯曲低亲和态构象的αXβ2近胞膜端的腿部微扰可以有效降低其站立所需时间。2)基于站立中间亲和态构象的内配体结合或者腿部分开过程互为辅助,即内配体结合可以促进腿部分开,反之亦然,最后到达高亲和态构象。3)弯曲低亲和态构象的腿部微扰有利于站立的结构基础是降低了约束构象站立的能量,关键的氨基酸包括α亚基的R480和E1022,β亚基的R565。站立构象内配体结合促进腿部分开的结构基础是降低了腿部之间的相互作用,关键的氨基酸包括α亚基的E815,β亚基的R575。站立构象腿部分开促进内配体结合的结构基础是影响内配体的结合过程,关键的氨基酸是β亚基的S114。本部分工作为进一步从微观结构层次理解整合素变构动力学提供基础。
Degree Level: 博士
Issued Date: 2017
Degree Grantor: 中国科学院大学
Place of Degree Grantor: 北京
Supervisor: 龙勉
Major: 一般力学与力学基础
Language: 中文
Other responsible: 中国科学院力学研究所
Call Number: 2017-052
Content Type: 学位论文
URI: http://dspace.imech.ac.cn/handle/311007/60431
Appears in Collections:国家微重力实验室_学位论文

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张潇. β2整合素变构动力学模拟[D]. 北京. 中国科学院大学. 2017-01-01.
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