| 摘要 | 机体内所有细胞都处于复杂的生化、力学环境中,受到各种生化和力学因素调控。细胞既能被动感受也能主动响应胞外生化、力学刺激。量化特定生化、力学微环境下细胞的动态响应规律,是理解细胞生物学功能的基础。本文应用理论分析和数值模拟,研究了细胞在特定力学、化学刺激作用下的力学响应规律,具体内容主要包含以下三方面: 为研究重力矢量对细胞力学稳定性的影响,本文针对正置、倒置和侧置基底上培养细胞构建了含细胞骨架和粘着斑动力学的力学模型。将细胞简化为含核张力整合结构,细胞及其骨架被假设为径向对称,所有支撑细胞核的力学元件均被简化为弹簧。粘着斑则被简化成由一系列共同承受来自微丝拉力的平行粘附分子键构成的键簇。模型结果显示,由于细胞核密度大于细胞质,细胞核会在重力作用下产生位移,并向细胞骨架施加额外的压力或张力。细胞骨架通过重构来改变其压力或张力,并对细胞核产生反作用力来使细胞核达到平衡状态。最后,微丝张力的改变使得其作用在 talin 上的力也随之改变,从而又会引起粘着斑尺寸和分布的变化。模型结果与实验一致:倒置基底上的细胞核位移大于正置和侧置基底上的;三种重力取向下细胞粘着斑的总面积不存在显著性差异。另外,模型还给出了细胞核达到平衡状态所需要时间的估算方法。 为了研究悬浮细胞在受限空间中的变形和迁移,本文通过构建细胞网络模型,对MCF-10A 正常乳腺细胞和 MCF-7 乳腺癌细胞进入微通道过程进行了模拟。模型将细胞膜简化为由珠簧链连接而成的球面三角形网络,通过添加弹性势能来模拟细胞膜对平面应变和弯曲的抵抗作用。此外,细胞膜中还包含了体积约束势能,用以维持细胞体积守恒。细胞外的流场则应用 DPD 方法模拟。结果表明,细胞网络模型可以有效地模拟细胞对外载的机械响应。模拟得到的细胞形态和位移-时间曲线与实验结果吻合。模拟还从理论上确定了尺寸相当的细胞进入微流道的时间差异是源于细胞刚度的不同。通过对细胞位移-时间曲线的分析,本文发现刚度导致的细胞运动差异只会在流道入口附近显现出来,因此在利用细胞力学差异设计微流控器件时,设计的重心应放在微流道入口或叉口。 为了研究白细胞在胞外炎性因子浓度梯度刺激下和基底硬度调控下的极化、变形和迁移,本文构建了细胞 LBPM-D2Q9 和 LBPM-D1Q3 力学-化学模型。模型的控制方程主要有反应扩散方程、受体-配体动力学方程和牛顿运动方程。细胞的运动和变形都是通过更新细胞膜的位置实现的。细胞膜由珠簧链构成的环来表示。通过添加弹性势能来模拟细胞膜的抗弯作用。此外,细胞膜中还包含了面积约束势能以维持二维细胞的面积守恒。分子的反应扩散方程由 LBM-D2Q9 或 LBM-D1Q3 求解。受配体结合解离方程由 MC 方法来模拟。模拟结果表明,本文构建的细胞 LBPM-D2Q9 和 LBPM-D1Q3 力学-化学模型可以有效的模拟细胞在外界信号刺激下的极化,变形和运动。在白细胞对胞外化学信号响应的模拟中,细胞在接受转向化学信号后,其对信号刺激的响应受到信号梯度的直接调控,并展现出直接反转、U 型回转及维持原有运动三种方式。在白细胞受基底硬度调控的迁移行为的模拟中,细胞的速度展现了基底硬度依赖性,对于不同的反应体系, 调控细胞发生最快速运动的理想基底硬度不同。 本文的这三方面工作分别研究了细胞在典型化学(炎症信号)、多种力学(重力、受限空间硬度基底)刺激下的被动和主动响应,为深入理解细胞力学-生物学耦合机制,以及细胞在特定化学、力学刺激的动态响应规律提供基础。 |
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