| 纳米颗粒与肺表面活性剂交互作用与界面效应研究 |
| 英文题名 | Research on the Interaction and Interfacial Effect between Nanoparticles and Pulmonary Surfactant
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| 胡青林
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| 导师 | 胡国庆
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| 2017
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| 学位授予单位 | 中国科学院大学
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| 学位授予地点 | 北京
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| 学位类别 | 博士
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| 学位专业 | 流体力学
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| 摘要 | 由于尺寸效应，纳米材料和同成分的普通材料相比有着截然不同的性质，这些性质使得纳米材料在在电子、材料、生物医学等不同领域得到了广泛关注和实际运用。在生物医学领域，由于纳米材料的小尺寸使得它们几乎能够到达人体的任意区域，以纳米材料为载体的纳米医学应运而生。而同样由于纳米材料这一特性，了解各种纳米材料进入人体各组织器官后的生理影响势在必行。 呼吸系统是环境中纳米颗粒进入人体最主要的途径，特别是近年来我国的空气质量情况赋予了这一问题更重要的意义。同时经由呼吸道的纳米药物输运技术也因其便捷、高效和低副作用得到了广泛应用。由于纳米颗粒尺寸小，它们能够穿过呼吸道直接到达肺泡，从而与肺表面活性剂接触并相互作用。肺表面活性剂是位于肺泡表面气-液界面上的由脂类和蛋白质组成的复合生物膜结构，它是人体宿主防御的第一道防线，同时还有着调节肺部表面压力从而减小呼吸做功的生物物理功能，这使得研究纳米颗粒与肺表面活性剂的相互作用有双重的重要意义：一方面能够了解纳米颗粒的性质变化和它在人体内的命运，另一方面也能揭示纳米颗粒对肺表面活性剂尤其是其生物物理功能的影响。由于实验手段难以观测复杂生物环境内分子行为，我们采用分子动力学模拟的方法，将研究重心放在纳米颗粒与肺表面活性剂的相互作用上。我们发展了一套包含不同脂类和蛋白质组分的肺表面活性剂模型，模拟了这一复杂混合物在溶液环境中和气液界面上的自组装行为，并进一步研究了它在不同性质纳米颗粒上的吸附行为。我们发现随着浓度升高，肺表面活性剂在溶液中的自组装结构会由小囊泡聚集演化成双层膜和双层囊泡结构，三种表面活性剂蛋白质SP-A、SP-B和SP-C均能吸附脂类结构，SP-A和SP-B吸附于结构表面，且SP-A能同时吸附多个脂类结构导致形成复合结构，而SP-C能够部分嵌入疏水结构中。这些结构在到达气液界面和疏水颗粒表面固液界面后均会有由疏水效应诱导的铺展行为。在铺展过程中，负曲率的颈状结构会自发演化为漏斗状结构来降低自由能，蛋白有助于形成过渡结构，且不会像脂类分子一样直接在界面上铺展，而是停留在过渡结构中，从而维持局部结构的稳定性，促进吸附。单层膜饱和后过剩的分子会在肺扩张时继续铺展开形成局部的三层膜结构。另外对于不易吸附的颗粒表面，蛋白质的存在也能促进肺表面活性剂整体的吸附。同时对于不易吸附的颗粒表面，蛋白质的存在也能促进肺表面活性剂整体的吸附。研究表明，纳米颗粒进入生物环境时，由于其高于环境的表面自由能，纳米颗粒物表面会主动吸咐环境中的生物分子，形成生物分子冕，且由于生物分子冕的核心层吸附紧密难以脱落，它将代替纳米颗粒与生物系统作用，因而被认为是纳米颗粒物在人体内新的身份标识。现有关于生物分子冕的研究集中于血液环境中，而对肺表面活性剂中生物分子冕的研究相当稀少，为填补这一空白，我们以纳米银颗粒和纳米聚苯乙烯两种颗粒为代表，综合研究了肺表面活性剂生物分子冕的结构、组分和形成前后的性质变化。我们发现两种颗粒均会吸附肺表面活性剂分子形成冕，这一冕分子结构和组成取决于纳米颗粒的亲疏水性，同时定量分析表明，在不同纳米颗粒上形成的冕的脂质组成相对保守，与肺表面活性剂本身相似，但其中的蛋白质组分明显受纳米颗粒的亲疏水性影响。 肺表面活性剂冕为纳米颗粒表面提供了物理化学屏障，平衡了纳米颗粒的疏水性，并且可以增强纳米颗粒的生物识别。 这些物理化学性质修饰会影响纳米颗粒的生物学特性，从而改变其随后与细胞和其他生物对象的相互作用。 我们的研究有助于了解吸入纳米颗粒的毒性以及更好地设计用于肺部药物输运的纳米载体。纳米材料具有非常大的比表面积，它们进入人体环境后，表面上各类生物分子的行为是它们产生生理影响的基础。因此，研究这类生物分子行为对了解有毒纳米颗粒的毒性机理至关重要。我们分别采用全原子和粗粒化分子动力学模拟，对两种常用生物纳米材料纳米氧化石墨烯片和纳米银颗粒的已知毒性效应进行分子行为层面的研究，与实验研究相结合，揭示它们的毒性机理。对于纳米氧化石墨烯，我们揭示了吸入后引起的毒性的新机制。 纳米氧化石墨烯片会沉积在肺表面活性剂膜上并诱导形成空孔结构，并由此对肺表面活性剂膜的结构和生物物理性质产生影响。 这一诱导形成的空孔会导致肺表面活性剂膜的可压缩性增加，这是表面活性剂功能被抑制的重要表征。我们还进行体外实验定性证实了模拟结果。对于纳米银颗粒，我们刚发现它造成的红细胞蛋白合成抑制是通过吸附染色质中组蛋白，进而阻碍基因转录造成的。 |
| 索取号 | Phd2017-042
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| 语种 | 中文
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| 文献类型 | 学位论文
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| 条目标识符 | http://dspace.imech.ac.cn/handle/311007/78627
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| 专题 | 非线性力学国家重点实验室
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推荐引用方式
GB/T 7714 |
胡青林. 纳米颗粒与肺表面活性剂交互作用与界面效应研究[D]. 北京. 中国科学院大学,2017.
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